▲ ACT 및 ADC/NACC 데이터 세트에서 주요 ADRD PGS와 11가지 신경병리학적 표현형 간의 연관성 / 출처 : https://doi.org/10.1038/s41588-026-02583-1

알츠하이머병의 유전적 지도가 한층 정교해졌다. 국제 공동연구진은 알츠하이머병 및 관련 치매(ADRD)를 대상으로 한 대규모 유전체 분석을 통해 질환 위험과 연관된 91개의 유전 좌위를 확인했으며, 이 가운데 16개는 새롭게 발견된 위험 영역이라고 밝혔다. 연구진은 이번 결과가 알츠하이머병의 핵심 병리와 연결된 유전적 단서를 보다 명확하게 보여주는 동시에, 향후 질병 기전 연구와 신약 개발에 중요한 기반 자료가 될 수 있다고 설명했다.

이번 연구는 알츠하이머병 및 관련 치매를 대상으로 지금까지 수행된 유전체 연구 결과를 통합 분석한 대규모 메타분석이다. 연구진은 유럽계 인구를 중심으로 구성된 다수의 연구 코호트와 영국 바이오뱅크(UK Biobank), 핀젠(FinnGen) 데이터를 통합해 알츠하이머병과 관련 치매의 유전적 구조를 재평가했다. 분석에는 7만2,721명의 알츠하이머병 환자, 5만5,960명의 가족력 기반 대리(proxy) 치매 사례, 61만4,267명의 대조군, 23만5,566명의 대리 대조군이 포함됐으며, 총 52개 연구에서 확보된 데이터를 바탕으로 약 2,000만 개의 유전 변이를 분석했다.

연구 결과, 연구진은 알츠하이머병 및 관련 치매 위험과 유의하게 연관된 91개의 유전 좌위(locus)를 확인했다. 이 가운데 16개는 유럽계 인구를 대상으로 한 연구에서 처음 보고된 새로운 위험 좌위였다. 새롭게 확인된 유전자 영역에는 EIF4G3, PTPRC, MGAT5, PPP2R3A, DOCK4, VAV1, LILRB1/LILRB4, SRC 등이 포함됐다. 또한 기존에 알려진 위험 유전자 영역에서도 추가적인 독립 신호가 발견돼, 알츠하이머병의 유전적 구조가 생각보다 훨씬 복잡하다는 사실을 보여줬다. 연구진은 16개 좌위에서 총 25개의 독립적인 추가 위험 신호도 확인했다고 밝혔다.

이번 연구가 주목받는 이유는 단순히 새로운 유전자를 찾았기 때문만은 아니다. 연구진은 기존 알츠하이머병 유전체 연구들이 ICD 진단코드나 가족력 정보를 활용한 대규모 바이오뱅크 데이터를 포함하면서 통계적 검정력은 높아졌지만, 실제 알츠하이머병과 다른 치매 질환의 유전 신호가 일부 혼재될 가능성도 있다고 지적했다. 이에 따라 연구진은 가족력 기반 사례와 대규모 바이오뱅크 자료를 제외한 별도의 분석을 수행해 어떤 유전 신호가 실제 임상적으로 진단된 알츠하이머병과 더 밀접하게 관련되는지를 평가했다. 그 결과 91개 위험 좌위 가운데 56개는 임상적으로 진단된 알츠하이머병 사례에서도 유의한 연관성이 확인됐다.

연구진은 발견된 유전 정보를 활용해 다유전자 위험점수(polygenic risk score, PGS)도 구축했다. APOE 유전자의 영향을 제외한 상태에서 계산된 위험점수는 실제 부검 자료에서 확인된 알츠하이머병 병리와 밀접한 관련성을 보였다. 위험점수가 가장 높은 상위 10% 그룹은 평균 수준 그룹과 비교했을 때 브라크(Braak) 신경섬유다발 병기 4단계 이상을 보일 위험이 약 2배 높았으며, 중등도 이상의 아밀로이드 플라크 병리를 가질 위험 역시 약 2배 높았다. 반대로 위험점수가 가장 낮은 하위 10% 그룹에서는 이러한 병리학적 변화 위험이 절반 이하로 감소하는 것으로 나타났다.

흥미로운 점은 이번 연구에서 구축한 위험점수가 알츠하이머병 특유의 병리와는 뚜렷한 연관성을 보였지만, 뇌혈관 질환이나 해마경화증, 루이소체 병리 등 다른 신경병리 지표와는 뚜렷한 관련성이 확인되지 않았다는 점이다. 연구진은 이를 통해 이번에 확인된 유전 신호 상당수가 알츠하이머병의 핵심 병리인 아밀로이드 플라크와 타우 신경섬유다발 형성과 보다 직접적으로 관련돼 있을 가능성을 제시했다.

연구는 또한 알츠하이머병의 유전적 위험이 단일 경로에 의해 설명되지 않는다는 점을 다시 한번 보여줬다. 새롭게 확인된 위험 좌위들은 타우와 아밀로이드 관련 경로를 비롯해 면역 반응, 지질 대사, 엔도좀·리소좀 기능 등 다양한 생물학적 과정과 연결돼 있었다. 이는 알츠하이머병이 단순히 아밀로이드 축적만으로 발생하는 질환이 아니라, 면역 반응과 세포 항상성 유지 과정 등 여러 생물학적 시스템이 복합적으로 관여하는 질환임을 시사한다.

다만 연구진은 이번 결과가 곧바로 개별 유전자의 기능이나 치료 표적을 확정하는 것은 아니라고 강조했다. 유전체 연구는 질병과 연관된 영역을 제시할 수 있지만, 실제로 어떤 유전자가 병리 변화에 직접 관여하는지 확인하기 위해서는 추가적인 기능 연구가 필요하다. 또한 일부 위험 좌위는 여전히 외부 검증이 필요한 상태이며, 희귀 변이와 구조 변이를 포함한 후속 연구를 통해 각 유전자의 생물학적 역할을 더욱 정밀하게 규명해야 한다고 설명했다.

연구진은 이번 연구가 지금까지 보고된 알츠하이머병 및 관련 치매 유전체 연구 결과를 통합해 가장 정교한 유전적 지도 가운데 하나를 제시한 사례라고 평가했다. 특히 알츠하이머병과 관련 치매를 구분하는 데 도움이 되는 유전 신호를 보다 정교하게 평가하고, 실제 병리학적 변화와 연결되는 위험 유전자를 선별했다는 점에서 향후 질병 기전 연구와 신약 개발의 중요한 기반 자료가 될 것으로 기대된다.

한편, 이번 연구 결과는 저명한 국제학술지 Nature Genetics에 게재됐다.